募集した「ちょっと腹立つけど、これ怒っていいですか?」という視聴者からの投稿メール（怒りメール）に対して、マツコ・デラックスと有吉弘行が怒っていいかどうかを判定する[2]。視聴者から寄せられた日々の怒りに白黒つけるべく、新たな政党「マツコ&有吉の怒り新党」を旗揚げしたという設定で、マツコが幹事長、有吉が政調会長としてトークを展開する。「怒り新党」の総裁として番組プロデューサーの藤井智久が、番組中、総裁秘書に扮した夏目三久に電話をして軌道修正をさせる。なお、夏目にとっては本番組が日本テレビ退社後初のレギュラー番組となる[3]。 　　番組名が「有吉マツコ」ではなく、「マツコ有吉」の順になっている理由は、マツコによると、TBSで放送している『有田とマツコと男と女』の略称「有マツ」と一緒になってしまうためである[4]。 　　オープニングでは、主に番組の概要や設定が紹介される。ネオバラエティ（以下ネオバラ）枠に移動した後はBGMと共に有吉とマツコが演説をする写真が出される。当初は夏目の写真は流されなかったが、2012年9月5日放送分から使われるようになった。 　　番組名は「怒り心頭」と「新党」を掛けている。